Résumé
La découverte d’anticorps à large spectre (ou bNAbs pour broadly Neutralizing Antibodies) anti-VIH, à la fois capables de neutraliser les virions et d’induire une réponse immunitaire cellulaire et humorale efficace, représente une alternative thérapeutique pour traiter les infections à VIH-1. Pourtant les mécanismes cellulaires et moléculaires associés à leur effet protecteur, et notamment l’effet immunomodulateur, sont encore méconnus.Les précédents travaux de l’équipe de recherche ont décrypté une partie de ces mécanismes en utilisant un modèle murin d’infection rétrovirale immunotraitée par un anticorps monoclonal (AcM) thérapeutique. L’équipe a montré la mise en place d’une immunité protectrice à long-terme (effet vaccinal) suite au traitement par AcM, qui repose (i) sur le fragment Fc de l’anticorps, (ii) la formation de complexes immuns (IC) et (iii) sur le recrutement et l’activation de cellules de l’immunité exprimant les récepteurs Fc (FcR), tel que les polynucléaires neutrophiles (PNN). Les PNN constituent la population la plus abondante de leucocytes. Ils ont un rôle essentiel dans l’élimination de pathogènes. Outre leur pouvoir microbicide, les PNN sont reconnus depuis récemment comme des cellules clefs dans l’orchestration des réponses immunes. En effet, lors de la thérapie par AcM des souris infectées, ils acquièrent des propriétés immunomodulatrices et induisent une forte réponse humorale antivirale protectrice à très long-terme. Cependant, malgré leur rôle essentiel dans la réponse immunitaire médiée par les anticorps, les PNN sont très peu étudiés d’un point de vue immunomodulateur dans les infections à VIH-1, encore moins dans le contexte des immunothérapies par bNAbs. Dans un premier temps nous avons étudié la réponse des PNN dans plusieurs contextes liés à l'infection par le VIH-1 et à l'environnement inflammatoire qui y est associé. Nous avons étudié de manière comparative l’activation phénotypique et fonctionnelle de ces cellules par des agonistes de TLR (signaux de danger bactérien ou viral), des cytokines pro-inflammatoires (TNF et IFN) et des virions du VIH-1, libres ou sous forme d’IC avec un bNAb. Ce travail met en évidence la capacité des PNN à s’activer et à sécréter des nombreuses cytokines et chimiokines en réponse à des molécules inflammatoires. Néanmoins, les PNN ne sont que faiblement activés par le VIH-1 ou les IC VIH-bNAb. L’environnement inflammatoire est indispensable pour que ces cellules déploient une réponse immunomodulatrice et puissent activer et recruter d’autres acteurs de l’immunité. Nous avons aussi montré que les PNN isolés de personnes vivant avec le VIH (PVVIH) sous traitement antirétroviral conservent leur capacité à sécréter des cytokines et chimiokines en réponse à différents signaux de danger, y compris les virus et IC. Cependant, les PNN de PVVIH ont une expression augmentée de différents marqueurs de surface, notamment certains FcR ainsi que des molécules associées à des propriétés immunosuppressives, telles que PD-L1. Ceci suggère un effet de l’infection sur les PNN, avec de potentielles conséquences sur leurs propriétés effectrices et immunomodulatrices. Dans un second temps, nous avons étudié l’hétérogénéité des granulocytes de PVVIH, avec un focus sur la population des Low-Density Granulocytes (LDG). Les LDG sont décrits dans des contextes pathologiques, y compris les infections à VIH-1. Toutefois, les marqueurs utilisés pour les identifier sont controversés et les méthodes de purification peu détaillées. Notre travail procure une méthode rigoureuse de purification et de caractérisation des LDG de PVVIH, ainsi qu’une vue d’ensemble de leurs caractéristiques phénotypiques dont certaines sont associées à des propriétés immunosuppressives. Ces résultats pourraient contribuer à améliorer les thérapies antivirales, grâce à des approches thérapeutiques exploitant les propriétés immunomodulatrices de ces cellules et/ou en contrecarrant leurs fonctions immunosuppressives.