Résumé
Alors que la douleur physiologique est essentielle à la survie de l'individu, les douleurs chroniques sont purement délétères pour l'organisme et la qualité de la vie. Malheureusement, les traitements actuels se limitent à des médicaments peu efficaces ou présentant un mauvais rapport bénéfice / risque. Il est donc urgent de mieux comprendre les mécanismes d'établissement et de persistance des douleurs chroniques, comme les douleurs neuropathiques, afin de concevoir des stratégies thérapeutiques efficaces contre ces pathologies. De nombreuses études ont montré que les canaux calciques de type T sont impliqués dans les états douloureux chroniques. Par exemple, le sous-type Cav3.2, est exprimé tout au long du circuit neuronal nociceptif. Dans le système nerveux périphérique, les canaux Cav3.2 ont un rôle pronociceptif et sont désormais validées comme cibles pour la recherche de thérapies innovantes. En revanche, le rôle du canal Cav3.2 au niveau central, et en particulier dans la moelle épinière, un point névralgique de convergence, d'intégration et de transmission des informations nociceptives, reste à explorer.Grâce à un modèle murin Cav3.2GFP-Lox knock-in créé par l'équipe, nous avons pu identifier/localiser précisément les neurones Cav3.2 positifs dans tout le système nerveux et induire une délétion tissulaire spécifique de Cav3.2 par l’action de la Cre recombinase, pour ensuite en évaluer les effets sur la sensibilité à la douleur. Dans la moelle épinière, nous avons constaté que Cav3.2 est fortement exprimé dans les neurones des laminae superficielles, et sont principalement des neurones excitateurs. La suppression de Cav3.2 spinal par une approche virale a démontré comportementalement : i) l’abolition de l’allodynie au froid et mécanique, de l’hyperalgésie mécanique, ainsi que des douleurs spontanées, en condition neuropathiques chez les mâles et les femelles, ii) une altération de la perception au chaud en condition neuropathique avec un effet différentiel dépendant du sexe, et iii) une réduction de l’anxiété associée aux douleurs chroniques, iv) la suppression des effets analgésiques d’un traitement systémique d’un bloqueur pharmacologique de canaux calciques de type T. Mécanistiquement, les enregistrements extracellulaires in vivo des neurones de projection spinaux démontrent une diminution de l'intégration et de la transmission des messages nociceptifs pathologiques des fibres périphériques C et A-delta lorsque le canal Cav3.2 est délété dans les réseaux spinaux. Cette approche de délétion a été développée avant et après l'induction du modèle de douleur neuropathique pour en évaluer les effets préventifs et curatifs.Les résultats démontrent que la délétion du canal spinal Cav3.2 a des effets préventifs et curatifs sur les symptômes des douleurs neuropathiques. Dans une perspective clinique pour le développement d'analgésiques basés sur les inhibiteurs calciques de type T, nous suggérons de cibler Cav3.2 spinal en plus des canaux dans les neurones afférents primaires par des molécules pénétrant le système nerveux central.