Résumé
La maladie de Huntington (MH) est une maladie neurodégénérative progressive héréditaire. Aucun traitement curatif n’a encore été trouvé. La MH est provoquée par une mutation dans le gène HTT induisant l’augmentation anormale du domaine PolyQ (>36) contenue dans la Huntingtine (Htt), la protéine codée par le gène HTT. Les conséquences et les mécanismes de cette mutation sont maintenant bien décrits et ont permis d’identifier une interaction importante entre la Htt et la voie de signalisation du BDNF. Le BDNF est un facteur neurotrophique qui joue des rôles importants, à travers l’activation de son récepteur TrkB, dans le développement et le maintien des neurones et également dans la plasticité des réseaux synaptiques. La Htt mutante (mHtt) diminue l’expression et le transport du BDNF et de TrkB dans les neurones.P42, une partie de 23 acides aminés de la Htt, est capable de sauver de nombreux phénotypes pathologiques induits dans la MH.L’objectif de ma thèse était de mieux comprendre les mécanismes d’action de P42, dans le but d’optimiser son potentiel thérapeutique. Pour cela, j’ai développé plusieurs expériences sur plusieurs modèles. Dans un article, publié dans HMG, je montre les effets d’un traitement avec P42 sur la voie de signalisation BDNF/TrkB dans un modèle de MH : les souris R6/2. Pour cela, j’ai analysé plusieurs phénotypes pathologiques, comportements et mécanismes cellulaires développés par les souris R6/2 et connus pour être dépendants de la voie BDNF/TrkB. J’ai également mesuré les taux d’ARNm et de protéine, du BDNF et de TrkB, dans le cortex et le striatum. Ce que j’ai trouvé est que P42 agit sur la voie BNDF/TrkB principalement en augmentant l’expression de TrkB dans le striatum.Afin d’observer l’effet de P42 sur le transport vésiculaire, j’ai également utilisé la drosophile comme modèle. Grâce à ce modèle, j’ai pu observer in vivo le transport vésiculaire dans différentes conditions avec ou sans mHtt ou P42.Egalement, dans le but de mieux suivre l’évolution des différents phénotypes pathologiques induits par la MH et l’effet du traitement par P42, j’ai expérimenté le Hamlet test®, un test innovant multi-comportemental.Enfin, j’ai observé sur les souris R6/2, l’effet d’une bithérapie P42 avec P3, un peptide ciblant les effets toxiques induits par les ARN codants pour un PolyQ.Tous ces résultats permettent ou vont permettre de mieux comprendre les mécanismes d’action de P42.