Résumé
Les immunothérapies par transfert adoptif de cellules T modifiées pour exprimer un récepteur chimérique dirigé contre un antigène tumoral (CAR T cells), ont démontré leur efficacité dans différentes hémopathies malignes. Ces résultats ont conduit à l’approbation en Europe d’axicabtagene ciloleucel et de tisagenlecleucel, deux CAR T cells ciblant CD19 dans le traitement des lymphomes diffus à grandes cellules B en rechute ou réfractaire (DLBCL R/R). Toutefois, plus de la moitié des patients ont une tumeur qui y sont réfractaires. Déterminer les causes de ces échecs permettrait d’optimiser l’efficacité de ces thérapies. Dans cet objectif, nous avons, dans une cohorte prospective et continue de patients, cherché à déterminer les paramètres dépendants du patient et du produit cellulaire qui pouvaient influencer la réponse clinique en s’intéressant en particulier au rôle du métabolisme.Nous avons dans un premier temps décrit les caractéristiques cliniques et du produit des 60 premiers patients traités pour un DLBCL R/R par ces médicaments au CHU de Montpellier. Une réponse complète ou partielle a été obtenue chez 40% et 23% des patients, respectivement. Après 6,9 mois de suivi médian, la médiane de survie sans progression et de survie globale ont été estimées à 3,1 et 12,3 mois. La réponse complète, la survie sans progression et la survie globale étaient significativement associées à l'indice pronostique international ajusté à l'âge. Chez ces patients, l’injection de taux plus élevés de CAR T cells effecteurs mémoires étaient significativement associés à la réponse. En outre, des taux de réponse plus élevés ont été observés chez les patients présentant une expansion maximale in vivo plus importante des CAR T cells et une expression plus faible des marqueurs d’épuisement LAG3 et TIM3.Etant donné que l'activation, la prolifération et la différenciation des lymphocytes T sont modulées par leur environnement métabolique et notamment la disponibilité en nutriments, nous avons émis l’hypothèse du rôle de l’environnement métabolique sanguin dans l'expansion et la fonction antitumorale des CAR T cells. Ainsi nous avons évalué la concentration sanguine en nutriments et les caractéristiques nutritionnelles de patients issus de biothèques adossées à des cohortes de patients traités par ces médicaments dans notre centre et 4 autres centres français. La plupart des patients présentaient un bon état nutritionnel au moment du traitement, mais leur apport quotidien en énergie et en protéines diminuait considérablement au cours de la première semaine suivant le traitement, correspondant à la phase d’expansion des CAR T cells. Le profil métabolique du plasma de patients collectés avant traitement, à J0 et à J7 post injection de CAR T cells a été analysé. Les patients ayant une forte masse tumorale avaient à la fois un taux élevé d'acides gras libres et faible d'acides aminés. Par ailleurs, trois groupes de patients ont pu être identifiés sur la base des dynamiques de nutriments entre J0 et J7. Une expansion plus élevée des CAR T cells et une neurotoxicité plus fréquente étaient observées chez les patients présentant une augmentation globale et marquée des concentrations d’acides aminés ou d’acides gras, par rapport aux autres. Dans le détail, les acides gras saturés et monoinsaturés, ainsi que des acides aminés ramifiés étaient associés à l’expansion des CAR T cells CD8, et seuls les acides gras monoinsaturés à l’expansion des CAR T cells CD4. Enfin, les patients en progression avaient une expansion plus faible CAR T cells CD8, et des diminutions profondes des taux d'isoleucine et de valine par rapport aux répondeurs.En conclusion, ces travaux démontrent que la masse tumorale ainsi que l’expansion des CAR T cells sont des éléments déterminant de l’efficacité du traitement. Outre les caractéristiques de la tumeur et des CAR T cells, des facteurs liés au métabolisme de l'hôte pourraient jouer un rôle dans leur fonctionnalités antitumorales.