Résumé
Introduction et objectifsL’émergence récente et continuelle de souches bactériennes résistantes aux antibiotiques, est de nos jours un grave problème de santé publique. Cela est d’autant plus accentué par la mauvaise utilisation des antibiotiques combinée au manque d'intérêt de l'industrie pharmaceutique. Ainsi, l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) a récemment présenté une liste de pathogènes à traiter en priorité mais a aussi mis l’accent sur développement de nouveaux médicaments ciblant plus particulièrement les bactéries à Gram-négatif résistantes aux carbapénèmes exprimant des β-lactamases à spectre étendu (BLSE). Il est donc urgent de trouver de nouvelles stratégies antibactériennes et de nouveaux agents antibactériens pour lutter contre les bactéries multirésistantes.Résultats, discussion et conclusionIl a été donc imaginé d’utiliser les mécanismes de résistances présents chez la bactérie afin de lutter contre elle-même. Pour cela, des molécules ont été conçues en s’inspirant des antibiotiques présents sur le marché et les reliant par le biais d’un linker à une molécule active possédant une activité antibactérienne. Une synthèse hétérocyclique en 9 étapes a été réalisée pour obtenir une potentielle pro-drogue. Par ailleurs, notre concept a été mis en évidence par des tests microbiologiques et enzymatiques réalisés à Université de Sienne et à l’Université de Liège. Dans un premier temps, des mesures d’interaction par titration calorimétrique isotherme (ITC) ont été réalisées démontrant la reconnaissance enzymatique et la coupure hydrolytique du pro-médicament. Les paramètres de liaisons ont ainsi pu être déterminés (Km et Kcat) ainsi que les premières relations structure-activité. Des expériences enzymologiques sur un large panel de β-lactamases ont permis de dresser un profil de reconnaissance et démontrer le relargage du principe actif. Des évaluations sur des souches bactériennes ont été réalisées avec la détermination des CMI (concentration minimale inhibitrice) correspondantes. De plus, la stabilité en milieux biologiques des promédicaments ont été déterminée. Cette étude ouvre une nouvelle voie alternative dans le traitement des infections bactériennes multi-résistantes en retournant le principal mode de résistance contre la bactérie.