Résumé
Les maladies rétiniennes héréditaires se caractérisent par une perte progressive de la vision. Il existe plus de 270 gènes impliqués, et des variantes au sein du même gène peuvent provoquer des troubles cliniques distincts. Un exemple est le gène RLBP1, qui code pour la CRALBP. La CRALBP est une protéine essentielle dans les cycles visuels des bâtonnets et des cônes, qui se déroulent principalement dans l'épithélium pigmentaire rétinien (EPR), mais aussi dans les cellules de Müller de la neuro-rétine. Les variantes de RLBP1 conduisent à trois sous-types cliniques : la dystrophie de Bothnia, la rétinite ponctuée albescente et la dystrophie rod-cone de Terre-Neuve. Nous avons modélisé les maladies rétiniennes liées à RLBP1 en utilisant des EPR dérivés de cellules souches pluripotentes induites (iPSC) spécifiques aux patients et avons identifié des marqueurs pathophysiologiques qui ont servi de critères thérapeutiques pertinents. Nous avons développé une stratégie de supplémentation génique médiée par AAV2/5 et réalisé une étude de preuve de concept dans des modèles humains, qui a été validée in vivo dans un modèle murin Rlbp1-/-. Plus important encore, nous avons identifié une isoforme de CRALBP plus petite, auparavant insoupçonnée, qui est naturellement et différemment exprimée à la fois dans la rétine humaine et murine. Cette nouvelle isoforme est produit à partir d'un site d'initiation de méthionine alternatif. Ce travail fournit de nouvelles perspectives sur l'expression de la CRALBP et la pathophysiologie associée à RLBP1 et soulève d'importantes considérations pour une thérapie de supplémentation génique réussie.