Résumé
Au sein de la famille des déacetylases NAD dépendantes ou sirtuines, Sirt3 est une déacétylase principalement localisée dans la mitochondrie. En fonction de l’état énergétique cellulaire, elle régule l’activité de l’organite en déacétylant des enzymes impliquées dans l’oxydation des lipides, la cétogenèse, le métabolisme des acides aminés, le fonctionnement de la chaîne respiratoire, et le niveau des défenses antioxydantes. Sirt3 participe ainsi à la régulation du métabolisme des nutriments, de la synthèse d’ATP et de la production d’espèces réactives de l’oxygène. Chez la souris, Sirt3 est exprimée dans tous les tissus, et il existe deux isoformes de Sirt3, une isoforme longue (SIRT3-M1) de localisation mitochondriale et une isoforme courte (SIRT3-M3) de localisation cytoplasmique (1, 2). A ce jour, le rôle respectif de ces deux isoformes n’est pas établi. Les souris dépourvues de Sirt3 (KO SIRT3) présentent une hyperacétylation des protéines mitochondriales qui entraîne un certain nombre de défauts métaboliques importants (baisse de la sensibilité à l’insuline et augmentation du stress oxydant). De plus, les animaux KO SIRT3 sont plus susceptibles aux pathologies telles que le diabète ou l’obésité, et sont incapables de réguler leur métabolisme en conditions de jeûne, restriction calorique ou d’hypothermie (3, 4). Dans le muscle squelettique, le rôle de Sirt3 reste à définir (5). Dans les cellules musculaires C2C12, nous avons montré que Sirt3 participait à la régulation de la différenciation des myoblastes (6). Afin de déterminer quelles sont les conséquences de cette régulation sur le développement et le métabolisme du tissu musculaire, et le rôle spécifique de chacune des isoformes, nous avons mis en place une approche in vivo à l’aide de souris transgéniques. Dans le cadre d’une collaboration avec Qiang Tong (Houston, USA), nous avons obtenu des souris transgéniques surexprimant les isoformes SIRT3-M1 et SIRT3-M3 spécifiquement dans le muscle. Les premières données de phénotypage de ces souris mettent en évidence un rôle distinct des deux isoformes : le métabolisme de base est diminué chez les souris surexprimant l’isoforme mitochondriale (M1) alors qu’il est augmenté chez les souris surexprimant l’isoforme cytoplasmique (M3). Ces variations du métabolisme global ne s’accompagnent cependant pas de modification de l’activité mitochondriale au niveau du tissu musculaire. Par ailleurs, la surexpression de l’isoforme M3 induit une atrophie musculaire précoce qui s’accentue avec l’âge. Ces résultats montrent que Sirt3 joue un rôle dans le maintien de la masse musculaire, et le contrôle du métabolisme basal, paramètre important de la capacité d’adaptation des animaux. Il reste à déterminer comment s’effectue la régulation de l’expression de ces deux isoformes, et à identifier par quels mécanismes elles sont capables de réguler le métabolisme basal via leur expression musculaire.