Résumé
DMRT1, est un facteur de transcription avec une expression spécifique aux gonades et est considéré comme étant le facteur déterminant du testicule chez de nombreux vertébrés. Chez les mammifères, où SRY est le gène déterminant du testicule, et en accord avec l’espèce murine, DMRT1 n’est pas impliqué dans la détermination testiculaire puisque sa pertubration affecte uniquement la différenciation post-natale du testicule et la fertilité. Néanmoins, des patients humains avec des mutations de DMRT1 présentent des phénotypes de dysgénésie gonadique (46, XY DSD) suggérant un rôle plus précoce de DMRT1 chez les mammifères non rongeurs. Grâce à la technologie CRISPR/Cas9, notre laboratoire a généré des lapins mutants pour DMRT1. Ainsi, nous avons montré que l’absence de DMRT1 conduit à une inversion du sexe de type mâle vers femelle chez les mutants homozygotes XY qui développent des ovaires. En effet, quelques jours après la détermination du sexe, les gonades XY DMRT1-/- sont dépourvues de cordons testiculaires et présentent une organisation ovarienne typique avec un épithélium de surface épais et des cordons ovigères. Les études moléculaires ont confirmé la signature ovarienne avec une augmentation de l’expression des gènes ovariens (RSPO1, WNT4, FOXL2 et CYP19A1) et une diminution de l’expression des gènes testiculaires (SOX9, SOX10 et DHH) dans les gonades XY DMRT1-/- en développement (données de RNA-sequencing et RT-qPCR). De plus, alors que de la protéine SOX9 reste détectable dans quelques cellules somatiques, ceci n’est pas suffisant pour induire l’expression de ses gènes cibles (AMH et SOX9 sont diminués alors que l’expression de SRY est fortement maintenue). Nos données soulignent le rôle de DMRT1 en tant qu’acteur majeur de la détermination du sexe chez le lapin. DMRT1 est indispensable à l’action de SRY sur l’expression de SOX9 et semble nécessaire aux fonctions de SOX9 sur ses gènes cibles en agissant comme facteur pionnier.