Abstract
Les coronavirus (CoV) sont des virus enveloppés à ARN simple brin de polarité positive. Certains membres de cette famille, tels que les SARS-CoV-1, SARS-CoV-2, MERS-CoV, induisent des pneumopathies sévères. Les CoV codent pour 20 protéines, dont 16 non structurales (nsp), dont les fonctions sont conservées. Parmi ces 16 nsp, les protéines nsp14 et nsp16 ont une activité méthyltransférase impliquée dans le processus de synthèse de la structure coiffe. Après transfert de la coiffe à l'extrémité 5' de l'ARN viral (GpppA2'-OH-ARN), l'enzyme nsp14 méthyle la position N7 de la guanine (G) à partir du donneur de méthyle S-adénosylméthionine (SAM) formant la coiffe cap-0 ( 7Me GpppA2'-OH-ARN). Un second groupe méthyle est ensuite transféré sur le ribose du premier nucléotide en position 2'OH par le complexe nsp10/16 formant la coiffe cap-1 ( 7Me GpppA2'OMe-ARN). Les Flavivirus, comme le virus Zika ou de la Dengue, sont également des virus à ARN simple brin de polarité positive, pouvant causer des symptômes grippaux et fièvres hémorragiques. Ils codent pour la protéine NS5 bifonctionnelle qui est capable de réaliser les 2 méthylations N7 et 2'O. Ces méthylations ont notamment pour rôles de stabiliser les ARN, favoriser l'initiation de la traduction et limiter la détection de l'ARN viral par les senseurs de l'immunité innée. Les épidémies de Coronavirus et Flavivirus révèlent le besoin urgent de développer de nouvelles thérapies ciblant la machinerie réplicative virale. Dans ce travail, nous avons développé une série d'inhibiteurs mimant la structure coiffe de l'ARN viral conjugué avec un analogue du SAM. Nous montrons que certains composés inhibent à la fois les 2'O MTases du SARS-CoV-2, de la Dengue et Zika avec une sélectivité liée aux séquences nucléotidiques des ORNs. Cette étude ouvre de nouvelles perspectives pour des analyses structurales permettant le développement de nouveaux inhibiteurs antiviraux mimant le complexe de transition de la 2'O méthylation.