Résumé
La rétinite pigmentaire (RP) est une maladie héréditaire de la rétine qui provoque une perte progressive de la vision. Elle présente tous les modes de transmission : autosomique dominante (ad), récessive et liée à l'X. Actuellement, il existe une impasse thérapeutique concernant les maladies dominantes, car, contrairement aux maladies récessives ou liées à l'X, elles ne se prêtent généralement pas aux approches d’augmentation génique. La deuxième mutation la plus courante causant la adRP est la variante G56R (c.166G>A) du gène NR2E3, un facteur de transcription essentiel au développement des photorécepteurs. La variante G56R est exclusivement responsable de tous les cas d’adRP associés à NR2E3. Les approches d'édition génomique représentent une alternative attrayante à l'augmentation génique. Nous développons deux approches de édition génomique ciblant spécifiquement l’allèle NR2E3 G56R. La première approche consiste à neutraliser spécifiquement l'allèle mutant dominant par l'édition génomique, afin que l'allèle sain puisse fonctionner sans entrave. La seconde approche consiste à corriger directement l'allèle mutant en utilisant la technologie d'édition de base. Nous testons ces approches dans des modèles spécifiques aux patients, tels que des organoïdes rétiniens dérivés de cellules souches pluripotentes induites (iPSC). Cela permet une approche personnalisée pour évaluer directement la pertinence clinique. En parallèle, nous testons l’effet d’une stratégie de remplacement génique sur NR2E3 G56R et comparons son efficacité avec celle de l’édition génomique. Ensemble, ce travail vise à identifier la meilleure stratégie pour traiter l’adRP liée à NR2E3 et déterminer sa translatabilité clinique.