Abstract
Les interférons, produits par les cellules lorsqu’elles sont infectées par des agents pathogènes, sont l’une des premières lignes de défense contre les infections virales. Ils induisent l’expression de centaines d’ISG (interferon-stimulated genes). Ces ISG entrainent l’établissement d’un état cellulaire antiviral permettant de réduire la réplication virale. Parmi ces ISG, la GTPase de haut poids moléculaire humaine MX1, appartenant à la superfamille de la Dynamine, est capable d’inhiber la réplication de nombreux virus à ARN ou ADN, dont les virus influenza A (IAV). Le mécanisme moléculaire d’action de cette protéine n’est toujours pas compris malgré sa découverte il y a plusieurs dizaines d’années. Il est néanmoins connu que l’activité antivirale de MX1 repose sur plusieurs caractéristiques intrinsèques : un domaine GTPase fonctionnel, la capacité de former des oligomères (via le domaine stalk), les boucles non structurées L2 et L4 du domaine stalk et un BSE (Bundle Signaling Element) fonctionnel. Ces domaines sont très bien conservés chez les protéines MX1 de différentes espèces. Par contre, les protéines MX1 possèdent un domaine N-terminal non structuré dont la longueur et la séquence sont extrêmement variables selon les espèces. L’importance de ce domaine pour son activité antivirale n’a jamais été caractérisée. Nous avons donc étudié le rôle du domaine N-terminal dans l’activité antivirale de MX1. Des expériences de mutagénèse ont démontré que le domaine N-terminal, et plus particulièrement le résidu L41, est essentiel pour l’activité antivirale de la protéine contre différents virus : IAV (orthomyxovirus), le virus de la stomatite vésiculaire (Rhabdovirus) et les virus La Crosse et Bunyamwera (deux orthobunyavirus), ainsi que pour la localisation intracellulaire de MX1. Cette leucine est extrêmement conservée chez les protéines MX1 et son équivalent sur les protéines murine et de chauve-souris est également essentiel à l’activité antivirale contre IAV. Nous avons également pu montrer que la perte de l’activité antivirale provoquée par la mutation de cette leucine n’est pas liée à un défaut d’oligomérisation ou de l’activité GTPase des protéines MX1 humaine ou murine.Cette étude apporte de nouvelles informations sur les déterminants structuraux de MX1 critiques pour son activité antivirale. L’absence totale d’activité antivirale du mutant ponctuel du domaine N-terminal suggère que ce résidu pourrait éventuellement être impliqué dans des interactions avec un cofacteur cellulaire et en fait un excellent candidat pour de futures approches interactomiques.